Artigo publicado na revista Nature Metabolism apresenta um medicamento experimental que estimula as células do tecido adiposo a gastar energia para produzir calor – processo conhecido como termogênese –, promovendo assim a perda de peso. Em testes com animais, o composto se mostrou capaz tanto de prevenir o acúmulo de gordura diante de uma dieta rica em lipídeos quanto de tratar a obesidade já instalada e reverter as disfunções metabólicas associadas, entre elas a resistência à insulina. Resultados preliminares da pesquisa clínica indicam que a substância é segura e sugerem que também em humanos pode haver efeitos benéficos para o metabolismo.
“Observamos perda de peso e melhora da glicemia nos voluntários obesos que participaram do ensaio clínico de fase 1. Mas esse resultado não é conclusivo, pois foi um grupo pequeno e o objetivo era avaliar se o composto é seguro e bem tolerado. Pretendemos iniciar ainda este ano o estudo de fase 2 – este sim desenhado para testar a eficácia no tratamento da obesidade”, conta à Agência Fapesp Carlos Escande, pesquisador do Institut Pasteur de Montevideo (Uruguai) e coordenador da pesquisa.
Por ora denominado SANA (do inglês salicylate-based nitroalkene), o fármaco experimental é um derivado do salicilato – composto químico com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias encontrado naturalmente em plantas e que deu origem a medicamentos como a aspirina (ácido acetilsalicílico). Segundo Escande, seu grupo buscava inicialmente desenvolver uma droga com ação anti-inflamatória. E para isso testou diversas modificações químicas na molécula de salicilato.
“Queríamos que o precursor utilizado fosse o mais seguro possível. E o salicilato é a droga que se conhece há mais tempo, muitas pessoas consomem seus derivados diariamente. Contudo, observamos que, em vez de proteger contra a inflamação, a molécula que sintetizamos protege contra a obesidade induzida por dieta”, diz o pesquisador.
Dois modelos diferentes foram usados para testar esse efeito em animais. No primeiro, SANA começou a ser administrada a camundongos ao mesmo tempo que a dieta rica em gordura e preveniu totalmente o ganho de peso, enquanto os animais do grupo-controle engordaram entre 40% e 50% ao longo de oito semanas. No segundo, o tratamento começou quando os animais já estavam obesos. Após três semanas, verificou-se uma perda de 20% da massa corporal, além de redução da glicemia, melhora da sensibilidade à insulina e diminuição da gordura acumulada no fígado (esteatose hepática, condição para a qual ainda não há um tratamento farmacológico eficaz).
First-in-class
O passo seguinte foi investigar o mecanismo de ação da substância, tarefa com a qual colaboraram nove pesquisadores brasileiros: Marcelo Mori, Pedro Vieira e Larissa Menezes dos Reis, da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp); William Festuccia e Luiz Osório Leiria, da Universidade de São Paulo (USP); Juliana Camacho-Pereira, Marina Santo Chichierchio, Gabriele Barbosa e Leonardo de Souza, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Essa etapa contou com apoio da Fapesp por meio de três projetos (20/04159-8, 21/08354-2 e 22/11234-1).
Os experimentos mostraram que SANA atua especificamente no tecido adiposo e ativa a termogênese por um mecanismo não convencional, podendo ser considerada “first-in-class”, ou seja, a primeira de uma nova classe de drogas antiobesidade. Não há ação no sistema nervoso central ou digestivo, nem efeito sobre o apetite.
Como explicam os autores, a termogênese normalmente é mediada por uma proteína existente dentro da mitocôndria (a organela que gera energia para as células) chamada UCP1, que é ativada em determinadas situações – como a exposição ao frio, por exemplo – e interfere na síntese de ATP (trifosfato de adenosina, o combustível celular), fazendo com que a energia gerada pela respiração celular seja dissipada na forma de calor. Mas este não é o caso de SANA. O novo fármaco faz com que os adipócitos usem a creatina (um composto formado por três aminoácidos: arginina, glicina e metionina) como fonte de energia para produzir calor, sem qualquer participação da proteína UCP1.
“Fizemos testes com camundongos deficientes para a UCP1 [modificados geneticamente para não expressar a proteína] e comprovamos que SANA ativa a termogênese nesses animais mesmo na ausência de UCP1 e em condição de termoneutralidade, ou seja, sem exposição ao frio”, conta William Festuccia, professor do Instituto de Ciências Biomédicas da USP.
Segundo o pesquisador, o impacto na temperatura corporal observado é pequeno e não representa risco significativo à saúde. “Termogênicos mais antigos, como dinitrofenol, têm efeito sobre as mitocôndrias do corpo inteiro, causando uma grande elevação da temperatura e sobrecarga ao sistema cardiovascular, que precisa aumentar a pressão arterial para o sangue chegar à periferia e dissipar o calor. Mas, no caso de SANA, só há ação nas mitocôndrias do tecido adiposo”, explica.
Em experimentos coordenados por Marcelo Mori no Instituto de Biologia da Unicamp, confirmou-se que SANA atua sobre enzimas envolvidas no chamado “ciclo fútil da creatina”, mecanismo termogênico em que o composto de aminoácidos é repetidamente convertido em fosfocreatina e volta a ser creatina, consumindo ATP e dissipando energia sob a forma de calor.
“O fato de ser uma molécula pequena e de agir por um mecanismo totalmente diferente permite a combinação de SANA com outras substâncias já usadas no tratamento da obesidade, como os análogos de GLP-1 [semaglutida e similares]”, avalia Mori. “Quando reduzimos a ingestão de alimentos, nosso corpo tende a diminuir o metabolismo. Para evitar esse efeito platô, seria interessante aliar uma molécula que inibe o apetite a outra que promove o gasto calórico.”
Apesar de eficazes no combate à obesidade e no controle glicêmico, acrescenta Mori, os análogos de GLP-1 tendem a promover também a perda de massa magra, algo problemático principalmente para idosos. “Por isso é importante ter alternativas”, conclui.